Противовирусные вакцины нового поколения ( Рекомбинантные, синтетические, ДНК-вакцины

Инактивированныеубитые вакцины

Инактивированные вакцины получают путем воздействия на  микроорганизмы 
химическим путем или нагреванием. Такие  вакцины 
являются достаточно стабильными и безопасными, так как не могут вызвать
реверсию вирулентности. Они часто не трубуют хранения на холоде, что удобно в
практическом использовании. Однако у этих  вакцин 
имеется и ряд недостатков, в частности, они стимулируют более слабый иммунный
ответ и требуют применения нескольких доз (бустерные иммунизации).

Они содержат либо убитый целый  микроорганизм  (например цельноклеточная  вакцина 
против коклюша, инактивированная  вакцина  против бешенства,  вакцина 
против вирусного гепатита А), либо компоненты клеточной стенки или других
частей возбудителя, как например в ацеллюлярной вакцине против коклюша,
коньюгированной  вакцине  против гемофилусной инфекции или в вакцине против
менингококковой инфекции. Их убивают физическими (температура, радиация,
ультрафиолетовый свет) или химическими (спирт, формальдегид) методами. Такие
 вакцины  реактогенны, применяются мало (коклюшная, против гепатита
А).
Инактивированные  вакцины  также являются корпускулярными. Анализируя
свойства корпускулярных  вакцин  также следует выделить, как
положительные так и их отрицательные качества. Положительные стороны:
Корпускулярные убитые  вакцины  легче дозировать, лучше очищать, они
длительно хранятся и менее чувствительны к температурным колебаниям.
Отрицательные стороны:  вакцина  корпускулярная — содержит 99 %
балласта и поэтому реактогенная, кроме того, содержит агент, используемый для
умерщвления микробных клеток (фенол). Еще одним недостатком инактивированной
вакцины является то, что микробный штамм не приживляется, поэтому вакцина
слабая и вакцинация проводится в 2 или 3 приема, требует частых ревакцинаций
(АКДС), что труднее в плане организации по сравнению с живыми вакцинами. Инактивированные
вакцины выпускают как в сухом (лиофилизированном), так и в жидком виде.     Многие  микроорганизмы,
вызывающие заболевания у человека, опасны тем, что выделяют экзотоксины,
которые являются основными патогенетическими факторами заболевания (например,
дифтерия, столбник). Анатоксины, используемые в качестве  вакцин,
индуцируют специфический иммунный ответ. Для получения
вакцин  токсины чаще всего обезвреживают с помощью формалина.

1Вакцины

Вакцины
(Vaccines)
— препараты, предназначенные для создания
активного иммунитета в организме
привитых людей или животных. Основным
действующим началом каждой  вакцины 
является иммуноген, т. е. корпускулярная
или растворенная субстанция, несущая
на себе химические структуры, аналогичные
компонентам возбудителя заболевания,
ответственным за выработку иммунитета.В
зависимости от природы иммуногена
 вакцины  подразделяются на:

1. 1. цельномикробные
      или цельновирионные, состоящие из
      микроорганизмов, соответственно
      бактерий или вирусов, сохраняющих в
      процессе изготовления свою целостность;

   2. химические
       вакцины  из продуктов
      жизнедеятельности  микроорганизма 
      (классический пример — анатоксины) или
      его интегральных компонентов, т.н.
      субмикробные или субвирионные  вакцины;

   3. генно-инженерные
       вакцины, содержащие продукты
      экспрессии отдельных генов микроорганизма,
      наработанные в специальных клеточных
      системах;

   4. химерные, или
      векторные  вакцины, в которых ген,
      контролирующий синтез протективного
      белка, встроен в безвредный  микроорганизм 
      в расчете на то, что синтез этого белка
      будет происходить в организме привитого
      и, наконец,

   5. синтетические
      вакцины, где в качестве иммуногена
      используется химический аналог
      протективного белка, полученный методом
      прямого химического синтеза.

В
свою очередь среди цельномикробных
(цельновирионных)  вакцин  выделяют
инактивированные, или убитые, и живые
аттенуированные. У первых возможность
проявления патогенных свойств
 микроорганизма  надежно устраняется
за счет химической, термальной или иной
обработки микробной (вирусной) взвеси,
другими словами, умерщвления возбудителя
болезни при сохранении его иммунизирующей
активности; у вторых — за счет глубоких
и стабильных изменений в геноме
 микроорганизма, исключающих
вероятность возвращения к вирулентному
фенотипу, т.е. реверсии. Эффективность
живых  вакцин  определяется в
конечном счете способностью аттенуированного
 микроорганизма  размножаться в
организме привитого, воспроизводя
иммунологически активные компоненты
непосредственно в его тканях. При
использовании убитых  вакцин
иммунизирующий эффект зависит от
количества иммуногена, вводимого в
составе препарата, поэтому с целью
создания более полноценных иммуногенных
стимулов приходится прибегать к
концентрации и очистке микробных клеток
или вирусных частиц. Иммунизирующую
способность инактивированных и всех
других нереплицирующихся  вакцин 
удается повысить путем сорбции иммуногена
на крупномолекулярных химически инертных
полимерах, добавления адъювантов, т. е.
веществ, стимулирующих иммунные реакции
организма, а также заключения иммуногена
в мельчайшие капсулы, которые медленно
рассасываются, способствуя депонированию
 вакцины  в месте введения и
пролонгированию, тем самым, действия
иммуногенных стимулов.

Серопрофилактика и серотерапия

Сыворотки (Serum) формируют в организме пассивный иммунитет, который сохраняется 2-3 нед, и используют для лечения больных или профилактики заболеваний в угрожаемой зоне.

В иммунных сыворотках содержатся антитела, поэтому их применяют чаще всего с лечебной целью в начале болезни, с тем чтобы достигнуть наибольшего лечебного эффекта. Сыворотки могут содержать антитела против микроорганизмов и токсинов, поэтому они подразделяются на антимикробные и антитоксические.

Получают сыворотки на биофабриках и биокомбинатах путем двухэтапной гипериммунизации продуцентов иммуносывороток. Гипериммунизацию проводят нарастающими дозами антигенов (вакцин) по определенной схеме. На первом этапе вводят вакцину (I-2 раза), а в дальнейшем по схеме в нарастающих дозах — вирулентную культуру производственного штамма микроорганизмов в течение длительного времени.

Таким образом, в зависимости от вида иммунизирующего антигена различают антибактериальные, антивирусные и антитоксические сыворотки.

Известно, что антитела обезвреживают микроорганизмы, токсины или вирусы в основном до их проникновения в клетки-мишени. Поэтому при заболеваниях, когда возбудитель локализуется внутриклеточно (туберкулез, бруцеллез, хламидиоз и др.), пока не удается разработать эффективные методы серотерапии.

Сывороточные лечебно-профилактические препараты используют в основном для экстренной иммунопрофилактики или устранения некоторых форм иммунодефицита.

Антитоксические сыворотки получают при иммунизации крупных животных возрастающими дозами антитоксинов, а затем и токсинов. Полученные сыворотки подвергаются очистке и концентрации, освобождаются от балластных белков, стандартизируются по активности.

Антибактериальные и антивирусные препараты получают гипериммунизацией лошадей соответствующими убитыми вакцинами или антигенами.

К недостатку действия сывороточных препаратов относится кратковременность формируемого пассивного иммунитета.

Гетерогенные сыворотки создают невосприимчивость на 1-2 нед, гомологичные им глобулины — на 3-4 нед.

Химические вакцины

Состоят из антигенных комплексов микробных клеток, соединенных с адъювантами. Адъюванты используют для укрупнения антигенных частиц, а также для повышения иммуногенной активности вакцин. К адъювантам относятся гидроксид алюминия, квасцы, органические или минеральные масла.

Эмульгированный или адсорбированный антиген становится более концентрированным. При введении в организм он депонируется и поступает с места введения в органы и ткани небольшими дозами. Медленная резорбция антигена пролонгирует иммунный эффект вакцины и существенно снижает ее токсичные и аллергические свойства.

К числу химических вакцин можно отнести депонированные вакцины против рожи свиней и стрептококкозов свиней (серогрупп С и R).

2Компоненты вакцин

Как известно,
основу каждой  вакцины  составляют
протективные антигены, представляющие
собой лишь небольшую часть бактериальной
клетки или вируса и обеспечивающие
развитие специфического иммунного
ответа. Протективные антигены могут
являться белками, гликопротеидами,
липополисахаридобелковыми комплексами.
Они могут быть связаны с микробными
клетками (коклюшная палочка, стрептококки
и др.), секретироваться ими (бактериальные
токсины), а у вирусов располагаются
преимущественно в поверхностных слоях
суперкапсида вириона.

В
состав вакцины, кроме основного
действующего начала, могут входить и
другие компоненты — сорбент, консервант,
наполнитель, стабилизатор и неспецифические
примеси. К последним могут быть отнесены
белки субстрата культивирования вирусных
вакцин, следовое* количество антибиотика
и белка сыворотки животных, используемых
в ряде случаев при культивировании
клеточных культур.

Следовым
называется количество вещества,
неопределяемое современными методиками).
Консерванты входят в состав вакцин,
производимых во всем мире. Их назначение
состоит в обеспечении стерильности
препаратов в тех случаях, когда возникают
условия для бактериальной контаминации
(появление микротрещин при транспортировке,
хранение вскрытой первичной многодозной
упаковки). Указание о необходимости
наличия консервантов содержится в
рекомендациях ВОЗ. Что касается веществ,
используемых в качестве стабилизаторов
и наполнителей, то в производстве вакцин
используются те из них, которые допущены
для введения в организм человека.

Убитые инактивированные вакцины

Для инактивации микроорганизмов применяют нагревание, обработку формалином, ацетоном, фенолом, ультрафиолетовыми лучами, ультразвуком, спиртом. Такие вакцины не опасны, они менее эффективны по сравнению с живыми, но при повторном введении создают достаточно стойкий иммунитет.

При производстве инактивированных вакцин необходимо строго контролировать процесс инактивации и в то же время сохранить в убитых культурах набор антигенов.

Убитые вакцины не содержат живые микроорганизмы. Высокая эффективность убитых вакцин связана с сохранением в инактивированных культурах микроорганизмов набора антигенов, обеспечивающих иммунный ответ.

Для высокой эффективности инактивированных вакцин большое значение имеет отбор производственных штаммов. Для изготовления поливалентных вакцин лучше всего использовать штаммы микроорганизмов с широким спектром антигенов, учитывая иммунологическое родство различных серологических групп и вариантов микроорганизмов.

Спектр возбудителей, используемых для приготовления инактивированных вакцин, очень разнообразен, но наибольшее распространение получили бактериальные (вакцина против некробактериоза) и вирусные (антирабическая инактивированная сухая культуральная вакцина против бешенства из штамма «Щелково-51».

Инактивированные вакцины должны храниться при температуре 2-8 °С.

Способы и порядок введения вакцин

Различают парентеральный и энтеральный способы введения вакцин и сывороток в организм.

При парентеральном способе препараты вводят подкожно, внутрикожно и внутримышечно, что позволяет миновать пищеварительный тракт.

Одним из видов парентерального способа введения биопрепаратов является аэрозольный (респираторный), когда вакцины или сыворотки вводят непосредственно в дыхательные пути посредством ингаляции.

Энтеральный способ предусматривает введение биопрепаратов через рот с едой или водой. При этом увеличивается расход вакцин вследствие их разрушения механизмами пищеварительной системы и желудочно-кишечного барьера.

Словари и энциклопедии на Академике

Ассоциированные, комбинированные вакцины примеры. Принципы создания современных вакцин рекомбинантные, сплит-вакцины. Примеры

Ассоциированные
вакцины –
препараты, включающие несколько
разнородных антигенов и позволяющие
проводить иммунизацию против нескольких
инфекций одновременно. Если в препарат
входят однородные антигены, то такую
ассоциированную вакцину называют
поливакциной.
Если же ассоциированный препарат состоит
из разнородных антигенов, то его
целесообразно называть комбинированной
вакциной.

Возможна так же
комбинированная иммунизация, когда
одновременно вводят несколько вакцин
в различные участки тела, например,
против оспы(накожно) и чумы(подкожно)

Примером поливакцины
можно считать живую полиомиелитную
поливакцину, содержащую аттенуированные
штаммы вируса полиомиелита I,
II,
III
типов. Примером комбинированной вакцины
является АКДС, куда входят инактивированная
корпускулярная коклюшная вакцина,
дифтерийный и столбнячный анатоксин.

Комбинированные
вакцины применяются в сложной
противоэпидемической обстановке. В
основе их действия лежит способность
иммунной системы отвечать на несколько
антигенов одновременно

Генно-инженерные
вакцины – это препараты, полученные с
помощью биотехнологии, которая по сути
сводиться к генетической рекомбинации
.

Для начала получают
ген, который должен быть встроен в геном
реципиента. Небольшие гены могут быть
получены методом химического синтеза.
Для этого расшифровывается число и
последовательность аминокислот в
белковой молекуле вещества, затем по
этим данным узнают очерёдность нуклеотидов
в гене, далее следует синтез гена
химическим путем.

Крупные структуры,
которые довольно сложно синтезировать
получаются путем выделения(клонирования),
прицельного выщепления этих генетических
образований с помощью рестриктаз.

Полученный одним
из способов целевой ген с помощью
ферментов сшивается с другим геном,
который используется в качестве вектора
для встраивания гибридного гена в
клетку. Вектором могут служить плазмиды,
бактериофаги, вирусы человека и животных.
Экспрессируемый ген встраивается в
бактериальную или животную клетку,
которая начинает синтезировать
несвойственное ей ранее вещество,
кодируемое эксперссируемым геном.

В качестве
реципиентов экспрессируемого гена чаще
всего используется E.
coli,
B.
subtilis,
псевдомонады, дрожжи, вирусы. некоторые
штаммы способны переключаться на синтез
чужеродного вещества до 50% своих
синтетических возможностей – эти штамм
называются суперпродуцентами.

Иногда к
генно-инженерным вакцинам добавляется
адъювант.

Примерами таких
вакцин служат вакцина против гепатита
В (энджерикс), сифилиса, холеры, бруцеллёза,
гриппа, бешенства.

Есть определённые
сложности в разработке и применении:

— длительное время
к генно-инженерным препаратам относились
настороженно.

— на разработку
технологии для получения вакцины
затрачиваются значительные средства

— при получении
препаратов данным способом возникает
вопрос об идентичности полученного
материала природному веществу.

Эффективностьвакцинации

Поствакцинационный иммунитет — иммунитет, который развивается после введения вакцины. Вакцинация не всегда бывает
эффективной. Вакцины теряют свои качества при неправильном хранении. Но даже
если условия хранения соблюдались, всегда существует вероятность, что иммунитет
не простимулируется.

На развитие поствакцинального иммунитета влияют следующие факторы: 1.Зависящие от самой вакцины:
а)
чистота препарата;
б)
время жизни антигена;
в)
доза;
г)
наличие протективных антигенов;
д)
кратность введения.
2. Зависящие от организма:
а)
состояние индивидуальной иммунной реактивности;
б)
возраст;
в)
наличие иммунодефицита;
г)
состояние организма в целом;
д)
генетическая предрасположенность.
3. Зависящие от внешней среды
а)
питание;
б)
условия труда и быта;
в)
климат;
г)
физико-химические факторы среды.

Классификация вакцин

Рекомбинантные вакцины

Используя методы генной инженерии, можно создавать искусственные генетические структуры в виде рекомбинантных (гибридных) молекул ДНК. Рекомбинантная молекула ДНК с новой генетической информацией вводится в клетку реципиента с помощью переносчиков генетической информации (вирусы, плазмиды), которые называются векторами.

Получение рекомбинантных вакцин включает в себя несколько этапов:

• клонирование генов, обеспечивающих синтез необходимых антигенов;
• введение клонированных генов в вектор (вирусы, плазмиды);
• введение векторов в клетки-продуценты (вирусы, бактерии, грибы);
• культивирование клеток in vitro;
• выделение антигена и его очистка или применение клеток-продуцентов в качестве вакцин.

Готовый продукт должен быть исследован в сравнении с естественным референс-препаратом или с одной из первых серии генно-инженерного препарата, прошедшего доклинические и клинические испытания.

Б. Г. Орлянкин (1998) сообщает, что создано новое направление в разработке генно-инженерных вакцин, основанное на введении плазмидной ДНК (вектора) со встроенным геном протективного белка непосредственно в организм. В нем плазмидная ДНК не размножается, не встраивается в хромосомы и не вызывает реакцию образования антител. Плазмидная ДНК со встроенным геномом протективного белка индуцирует полноценный клеточный и гуморальный иммунный ответ.

На базе одного плазмидного вектора можно конструировать различные ДНК-вакцины, меняя только ген, кодирующий протективный белок. ДНК-вакцины обладают безопасностью инактивированных вакцин и эффективностью живых. В настоящее время сконструировано более 20 рекомбинантных вакцин против различных болезней человека: вакцина против бешенства, болезни Ауески, инфекционного ринотрахеита, вирусной диареи, респираторно-синцитиальной инфекции, гриппа А, гепатитов В и С, лимфоцитарного хориоменингита, Т-клеточного лейкоза человека, герпесвирусной инфекции человека и др.

ДНК-вакцины по сравнению с другими вакцинами обладают рядом преимуществ.

1. При разработке таких вакцин можно достаточно быстро получить рекомбинантную плазмиду, несущую в себе ген, кодирующий необходимый белок патогена, в отличие от длительного и дорогостоящего процесса получения аттенуированных штаммов возбудителя или трансгенных животных.
2. Технологичность и низкая себестоимость культивирования полученных плазмид в клетках Е. coli и ее дальнейшей очистки.
3. Экспрессируемый в клетках вакцинированного организма белок имеет конформацию, максимально близкую к нативной, и обладает высокой антигенной активностью, что не всегда достигается при использовании субъединичных вакцин.
4. Элиминация векторной плазмиды в организме вакцинированного происходит за короткий промежуток времени.
5. При ДНК-вакцинации против особо опасных инфекций вероятность заболевания в результате иммунизации полностью отсутствует.
6. Возможен пролонгированный иммунитет.

Все вышесказанное позволяет называть ДНК-вакцины вакцинами XXI в.

Однако мнение о полном контроле за инфекциями с помощью вакцин удерживалось до конца 80-х годов XX в., пока его не поколебала пандемия СПИДа..

ДНК-иммунизация также не является всеобщей панацеей. Со второй половины XX в все большее значение приобрели возбудители инфекций, которые невозможно контролировать с помощью иммунопрофилактики. Персистирование этих микроорганизмов сопровождается феноменом антителозависимого усиления инфекции или интегрированием провируса в геном макроорганизма. Специфическая профилактика может основываться на торможении проникновения возбудителя в чувствительные клетки путем блокирования рецепторов узнавания на их поверхности (вирусная интерференция, водорастворимые соединения, связывающие рецепторы) или путем ингибирования их внутриклеточного размножения (олигонуклеотидное и антисмысловое ингибирование генов возбудителя, уничтожение инфицированных клеток специфическим цитотоксином и др.).

Решение проблемы интегрирования провируса возможно при клонировании трансгенных животных, например при получении линий, не содержащих провирус. Следовательно, ДНК-вакцины следует разрабатывать в отношении возбудителей, персистирование которых не сопровождается антителозависимым усилением инфекции или сохранением провируса в геноме хозяина.

Живые вакцины

Представляют собой взвесь вакцинных штаммов микроорганизмов (бактерий, вирусов, риккетсий), выращенных на различных питательных средах. Обычно для вакцинации используют штаммы микроорганизмов с ослабленной вирулентностью либо лишенных вирулентных свойств, но полностью сохранивших иммуногенные свойства. Данные вакцины производят на основе апатогенных возбудителей, аттенуированных (ослабленных) в искусственных или естественных условиях. Аттенуированные штаммы вирусов и бактерий получают путем инактивации гена, ответственного за образование фактора вирулентности, или за счет мутаций в генах, неспецифически снижающих эту вирулентность.

В последние годы для получения аттенуированных штаммов некоторых вирусов используется технология рекомбинантных ДНК. Крупные ДНК-содержащие вирусы, такие, как вирус оспо-вакцины, могут служить векторами для клонирования чужеродных генов. Такие вирусы сохраняют свою инфекционность, а зараженные ими клетки начинают секретировать белки, кодируемые трансфицированными генами.

В связи с генетически закрепленной утратой патогенных свойств и потерей способности вызывать инфекционное заболевание вакцинные штаммы сохраняют способность размножаться в месте введения, а в дальнейшем — в региональных лимфатических узлах и внутренних органах. Вакцинная инфекция продолжается несколько недель, не сопровождается ярко выраженной клинической картиной заболевания и приводит к формированию иммунитета к патогенным штаммам микроорганизмов.

Живые ослабленные вакцины получают из аттенуированных микроорганизмов. Ослабление микроорганизмов также достигается при выращивании культур в неблагоприятных условиях. Многие вакцины с целью увеличения сроков сохранения выпускают в сухом виде.

Живые вакцины имеют существенные преимущества перед убитыми, в связи с тем, что они полностью сохраняют антигенный набор возбудителя и обеспечивают более длительное состояние невосприимчивости. Однако, учитывая тот факт, что действующим началом живых вакцин являются живые микроорганизмы, необходимо строго соблюдать требования, обеспечивающие сохранение жизнеспособности микроорганизмов и специфической активности вакцин.

В живых вакцинах отсутствуют консерванты, при работе с ними необходимо строго соблюдать правила асептики и антисептики.

Живые вакцины имеют длительный срок годности (1 год и более), их сохраняют при температуре 2-10 С.

За 5-6 дней до введения живых вакцин и спустя 15-20 дней после вакцинации нельзя применять для лечения антибиотики, сульфаниламидные, нитрофурановые препараты и иммуноглобулины, так как они снижают напряженность и продолжительность иммунитета.

Вакцины создают активный иммунитет через 7-21 день, который сохраняется в среднем до 12 мес.

Живые вакцины

Они содержат ослабленный живой  микроорганизм. Примером могут служить  вакцины  против
полиомиелита, кори, паротита, краснухи или туберкулеза. Могут быть получены
путем селекции (БЦЖ, гриппозная). Они способны размножаться в организме и
вызывать вакцинальный процесс, формируя невосприимчивость. Утрата вирулентности
у таких штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут
возникнуть серьезные проблемы. Как правило, живые  вакцины  являются
корпускулярными.
Живые
 вакцины  получают путем искусственного аттенуирования (ослабления
штамма (BCG — 200-300 пассажей на желчном бульоне, ЖВС — пассаж на ткани почек
зеленых мартышек) либо отбирая естественные авирулентные штаммы. В настоящее
время возможен путь создания живых вакцин путем генной инженерии на уровне
хромосом с использованием рестриктаз. Полученные штаммы будут обладать
свойствами обеих возбудителей, хромосомы которых были взяты для синтеза.
Анализируя свойства живых вакцин следует выделить, как положительные так и их
отрицательные качества.

Положительные стороны: по механизму действия на организм напоминают «дикий» штамм, может
приживляться в организме и длительно сохранять иммунитет (для коревой  вакцины 
вакцинация в 12 мес. и ревакцинация в 6 лет), вытесняя «дикий» штамм.
Используются небольшие дозы для вакцинации (обычно однократная) и поэтому
вакцинацию легко проводить организационно. Последнее позволяет рекомендовать
данный тип  вакцин  для дальнейшего использования.

Отрицательные стороны: живая  вакцина  корпускулярная — содержит 99% балласта и поэтому обычно
достаточно реактогенная, кроме того, она способна вызывать мутации клеток
организма (хромосомные аберрации), что особенно опасно в отношении половых
клеток. Живые  вакцины  содержат вирусы-загрязнители (контаминанты),
особенно это опасно в отношении обезьяннего СПИДа и онковирусов. К сожалению, живые
 вакцины  трудно дозируются и поддаются биоконтролю, легко
чувствительны к действию высоких температур и требуют неукоснительного соблюдения
холодовой цепи.
 Хотя живые  вакцины
требуют специальных условий хранения, они продуцируют достаточно эффективный
клеточный и гуморальный иммунитет и обычно требуют лишь одно бустерное
введение. Большинство живых  вакцин вводится
парентерально (за исключением полиомиелитной  вакцины).

На фоне преимуществ живых  вакцин  имеется и одно предостережение, а именно: возможность реверсии вирулентных форм, что может стать причиной
заболевания вакцинируемого. По этой причине живые  вакцины
должны быть тщательно протестированы. Пациенты с иммунодефицитами (получающие
иммуносупрессивную терапию, при СПИДе и опухолях) не должны получать такие  вакцины.

Примером живых  вакцин  могут служить  вакцины  для профилактики краснухи (Рудивакс), кори
(Рувакс), полиомиелита (Полио Сэбин Веро), туберкулеза, паротита (Имовакс
Орейон). Живые  вакцины  выпускаются в лиофилизированном виде (кроме
полиомиелитной).